La toute jeune agent Dana Scully, tout fraîchement débarqué de l'académie de Quantico, est assignée au département des affaires non classées du FBI (les 'X-Files') aux côtés d'un certain agent Fox Mulder. Elle est envoyée, par ses supérieurs, pour espionner ce dernier, afin de décrédibiliser son travail dans le domaine du paranormal. Mais finalement elle se liera d'amitié à ce dernier et se lancera à corps perdu avec lui dans la quête de la vérité sur les étranges affaires qu'ils auront à traiter. Elle, avec un point de vue rationnel et scientifique, tandis que son collègue sera bien plus porté sur le surnaturel. Dans leur quête les 2 jeunes agents seront aidés par bien des alliés, allant du directeur adjoint du FBI, Walter Skinner aux farfelus théoriciens du complots : les Lone Gunmen, en passant par toute sortes d'informateurs secrets. Mais l'homme à la cigarette veille et leur mettra des bâtons dans les roues afin de les empêcher de découvrir la vérité sur un complot planetaire mêlant expériences secrètes et invasion extraterrestre.

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